他们研究了2520例癌转移背后的基因突变,并让研究数据库可开放获取

Date

Share

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on whatsapp
Share on email

了解癌细胞扩散背后的基因变化是对抗肿瘤的关键一环。研究人员对转移癌进行了全基因组序列分析,或能实现这一目标。

癌症相关死亡的主要原因是癌细胞从原发部位扩散至身体其他部位1。这种扩散过程称为转移(metastasis),由此引起的细胞应激原和环境冲击会使癌细胞发生巨大变化,其中之一便是对目前治疗出现明显耐药。也就是说,我们迫切需要能对抗转移性疾病的新方法。

Priestley等人2在《自然》上发表论文,利用全基因组测序(whole-genome sequencing,WGS)阐明了22种实体瘤转移背后的基因组变化。尽管先前的研究3,4曾对这些变化有过类似报道,但利用全基因组测序这一强大技术开展大规模泛癌症分析或许尚属首次。

Priestley等人对2520例癌症患者的转移性肿瘤样本进行了特征分析(图1),并取了每位患者的非癌血液细胞样本作为参考对照。通过全基因组测序,作者将所有转移的基因突变编制成了一个详细数据库。新的数据库对既往转移测序研究和原发肿瘤基因组数据库中的现有资料进行了补充,还带来了一些非常有趣的见解。例如,作者发现MLK4基因会频繁突变,呼应了之前一项关于MLK4拷贝数增加与转移相关的研究5

转移癌的共同特征。原发性肿瘤细胞通常携带致癌突变(癌基因)。随着癌症发展,它会进一步突变,通过血液扩散到身体其他部位,这一过程称为转移。Priestley等人2对22种癌症的2520例转移瘤样本进行了全基因组测序,发现MLK4基因突变率较高。此外,作者还报道了大量存在的结构变异,如全基因组倍增(作者发现这尤其常见)和大块染色体区域的缺失。

这项工作的大部分结果证实了先前关于转移癌的相关研究3,4。例如,此前研究并未发现对转移性肿瘤具有特异性的致癌突变(在原发性肿瘤中并不存在)会反复出现,并有可能导致转移。研究人员因此猜测,转移特异性突变不是癌症扩散的主要原因1——至少在实体瘤中如此。Priestley等人的研究也未发现类似突变的绝对证据。

研究人员不仅分析了单核苷酸(点)突变,还分析了大块结构变异,包括DNA序列的缺失和DNA染色体区域的易位。使用小片段基因组测序技术很难检测到结构变异,因为这种测序只针对蛋白编码区甚至更小的靶序列。但由于价格合理,小片段测序技术在临床研究中的应用比全基因组测序更加广泛。因此,对大段结构变异的分析记录是这项研究的重要亮点之一。

值得一提的是,这项研究还发现全基因组倍增(WGD)非常常见。所谓全基因倍增是指所有染色体都发生了复制。Priestley等人发现,全基因组倍增在某些转移癌中的出现比例高达80%,而在原发性肿瘤中的出现比例只有约30%6。全基因组倍增与染色体不稳定有关,可导致肿瘤细胞对多种化疗药物耐药。此外,全基因组倍增还能提供一种缓冲,抵消基因组不稳定对癌细胞适应能力产生的不利影响——这里的基因组不稳定包括破坏性突变和染色体片段丢失7

虽然Priestley等人的研究已经具有里程碑式的意义,但如果他们能对每位患者的原发肿瘤进行测序,就能对每种癌症在转移过程中的基因组变化进行详细重建,创造更多价值。为弥补这一缺陷,研究人员借用了一项对原发肿瘤进行全基因组测序的大规模研究(国际癌症基因组联盟的全基因组泛癌分析8)。

研究人员比较了两项研究之间的点突变和较小的插入及缺失,最后获得的结果在很大程度上证实了先前的报道,即原发肿瘤和转移瘤的基因组是高度一致的9。但对比还显示,原发肿瘤的十个最常见致癌基因在转移瘤中的突变频率会增加。此外,在大多数癌症中,较大片段的DNA畸变(如结构变异和全基因组倍增)在转移瘤中更常见。这些结果表明,转移过程的一大特征是持续且加速出现的基因组不稳定性。

作者还指出,研究的另一个缺陷在于研究主要采用的是细针穿刺活检。这种穿刺方法只能从转移位点的微亚区中采集细胞。作者报告称,在样本中检测到的所有突变中,平均约有93%的突变存在于该样本的每个细胞中,而之前报道的变异水平比这高得多10。原则上,Priestley等人观察到的极度同质性可以说明一点:每个转移灶中只有少数原始癌细胞定植;但也可能因为细针穿刺活检本身的取样区域很有限。

关于转移的进一步临床研究可能会考虑液体活检取样法。液体活检先取患者的血液样本,再用专门的实验室技术分离癌源成分,如循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和分泌的亚细胞囊泡。这种方法不仅比细针穿刺或手术活检的侵入性要小,还能从体内所有转移位点(而不是一个位点)同步收集细胞,并在治疗过程中多次重复采样,获得有关癌症及治疗效果的动态信息。液体活检还能让研究人员在DNA、RNA和蛋白质水平上平行记录转移的演变11,12

科学研究的终极价值在于能改进现有的治疗方式。为最大程度发挥其临床应用潜力,Priestley等人让他们的数据库可以开放获取。截至目前,研究人员已收到80多个合作请求,涵盖各类主题,比如样本中可能存在的病毒遗传物质,测序结果与患者对药物响应的关系等(go.nature.com/2ommmn2)。作者的数据库还能用来研究调控DNA区域中是否存在参与转移的突变变异,以及在原发灶未知的情况下推断转移癌的解剖学起源。实际上,这个重要的数据集已经推动了对这些问题的探索。正在使用该数据库的还包括“药物再发现”(Drug Rediscovery)计划13,该计划尝试根据转移癌患者全基因组测序数据,为常规治疗无效的患者匹配可能有效的“超适应症”药物——这里的“超适应症”药物是指未批准用于其所患癌症的抗癌药。

对患者来说,转移瘤活检也存在一定风险,如出血和感染等。这也是为何这类样本如此稀缺的部分原因。那些自愿为本研究提供样本的患者,给研究人员送来了一份非常珍贵的礼物。我们衷心希望,这个难得的数据库可以增进我们的认识,填补当下急缺的有效治疗策略。

Credit: Nature Research
Editor: Jillian F. Wise & Michael S. Lawrence

More
articles