《自然·医学》:阿尔茨海默病重大突破!哈佛科学家首次在人体内发现罕见保护性基因突变,或可将AD发病时间推迟30年丨科学大发现

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事情实在是太重大,我们直接说事儿。

今天,由哈佛医学院科学家领衔,22所研究机构通力协作完成的一项重磅研究成果,发表在顶级期刊《自然·医学》杂志上[1]。

他们在一个遗传性阿尔茨海默病家族中,发现了一个罕见的“天选之人”

事情是这样的,对于这个家族中携带致病突变的人而言,出现轻度认知障碍的中位年龄是44岁,痴呆开始的年龄是49岁[2]。而这位“天选之人”竟然幸运地逃脱了痴呆魔咒,直到70多岁才出现轻度认知障碍

推迟了30年左右。

研究人员深入研究这个罕见案例之后认为,这一切可能要归功于她携带了极其罕见的纯合基因突变:APOE3的136号氨基酸由精氨酸变成了丝氨酸(R136S)

更直白地说,科学家可能找到了一个能对抗阿尔茨海默病的基因突变。这个突变还有个意味深长的名字,Christchurch(基督城,新西兰第三大城市)。

更为重要的是,研究人员竟然还在这位奶奶的大脑中发现了大量的β淀粉样蛋白聚集。显然这个发现又给“β淀粉样蛋白理论”添堵了。

此外,研究人员还针对APOE的突变区域,设计了一个单抗,再现了APOE3 R136S突变的功能。这意味着,有可能针对这个新靶点,开发预防或者治疗阿尔茨海默病的药物。

同期发表的评论性文章认为,这项新研究为阿尔茨海默病的研究打开了一扇新的大门,研究背后的潜在治疗方法有广阔的应用前景[3]。

对于阿尔茨海默病,我想大家一定不需要我们再科普了。

在过去的一年里,无论是《都挺好》里的苏大强,还是黄渤开的《忘不了餐厅》,都让我们对阿尔茨海默病有了深刻的认知。

一个不争的事实是,随着老龄化速度的加快,阿尔茨海默病正在吞噬更多老年人的认知。

一个无奈的现状是,已经有近20年没有治疗阿尔茨海默病的新药获批上市了。而之前获批的5种疗法,只能在一定范围内改善患者的症状,对于患者认知的衰退,作用非常有限

知道了以上两点,你就能明白,为什么渤健宣布aducanumab可能有效的时候,股价能大涨近40%;也能理解为什么国家药监局有条件批准甘露特钠上市,能引起那么大的轰动了。

可以说,阿尔茨海默病的治疗领域还是一片空白。

图源:hms.harvard.edu

而阿尔茨海默病的难治,与它的发病原因密切相关。

从目前科学家对阿尔茨海默病的认知来看,它是一种遗传、表观遗传和环境共同作用的复杂疾病。学界有很多假说,其中最为著名的就是“β淀粉样蛋白假说”、“tau蛋白假说”以及“病毒感染假说”等

关于以上这些假说,我们精心打磨的音频课程《医学趋势50讲》里面有详细的介绍,想要深入了解阿尔茨海默病的朋友,不妨在看完文章之后,扫描文末二维码试听订阅。

如果仅从基因的角度来看的话,编码淀粉样蛋白前体的APP基因、编码早老素1的PSEN1基因和编码早老素2的PSEN2基因等非常关键

前三个基因如果突变的话,会导致早发型常染色体显性阿尔茨海默病(简称ADAD)。也就是说,只要携带突变,在40岁左右出现认知衰退的风险极高[2]。而且这些患者都有一个显著的特点,那就是β淀粉样蛋白在大脑中大量聚集。

因此,一个著名的假说就诞生了:上述基因突变导致的β淀粉样蛋白聚集,会引起tau蛋白病变,进而促发阿尔茨海默病相关的认知功能下降

遗憾的是,无论科学家通过什么方法消除大脑中的β淀粉样蛋白或者tau蛋白,都不能阻挡认知衰退(希望渤健的aducanumab是个例外)。这是让人很绝望的。

在这种条件下,科学家只能“靠天吃饭”了。

大家别误会,我这里说的“靠天吃饭”,并不是说科学家等着天上掉特效药;而是等特殊的患者

如果从基因的角度讲,某个本该患阿尔茨海默病的人,却迟迟没有患病的话,那么他/她的体内一定藏着对抗阿尔茨海默病的秘密。

哈佛医学院持续跟踪全世界最大ADAD家族数据库[4]的Yakeel T. Quiroz团队,抓住了机会。

在这个有1200名PSEN1 E280A突变携带者的哥伦比亚大家族中,出现了一个不一样的人。据线人“举报”,他们家族有个70岁的老奶奶,确定携带致病的PSEN1 E280A突变。然而,让他们感到不解的是,在他们这个家族里,携带这个致病突变的人毫无例外的都在44岁左右时出现轻度认知障碍,这个老奶奶却躲过一劫,直到70多岁才出现记忆力衰退。

老奶奶的认知状况

为了进一步确认老奶奶确实是致病突变携带者,研究人员给她做了全外显子测序。结果表明,老奶奶确实是致病突变携带者

于此同时,研究人员还在她的APOE3基因中发现了一个罕见的Christchurch突变,也就是136号氨基酸由精氨酸变成了丝氨酸(R136S)。实际上,这个突变类型之前在APOE2基因中出现过[5]。

由于Christchurch突变非常罕见,为了确认它的存在,研究人员又用桑格测序验证了一遍。证实确实存在无误之后,他们通过全基因组测序和Genomizer分析[6],确认PSEN1 E280A突变是老奶奶患ADAD的高危因素,而且APOE3上的纯合R136S突变,可能就是她对抗ADAD的关键所在

遗憾的是,在其他携带致病突变的人体内,再也没有发现纯合APOE3 R136S突变,只有4名在45岁出现轻度认知障碍的人是APOE3 R136S突变的携带者

基于上面的数据,研究人员推测,只有纯合的APOE3 R136S突变才能对抗致病突变对认知的伤害,而杂合的携带者,也不能逃脱致病突变的魔爪

左图没有APOE保护突变,认知衰退; 右图有APOE保护突变,没有认知衰退

此处既然牵扯出了APOE3,我们就不得不稍微介绍下APOE基因了。APOE基因也是一个与阿尔茨海默病相关的基因,它有三个常见的等位基因:APOE2APOE3APOE4

其中APOE3被认为与阿尔茨海默病没啥关系,而APOE2则与阿尔茨海默病风险降低以及发病推迟有关,至于APOE4,它与阿尔茨海默病风险升高强相关[7]。

APOE上的R136S突变,尤其是APOE2中的这个突变,与Ⅲ型高脂蛋白血症有关[8]。结果这个老奶奶确实有服用阿托伐他汀的历史,不过她没有被确诊为Ⅲ型高脂蛋白血症。这回意外确诊了,医生让她加大用药剂量,还给开了一些其他的药物辅助治疗。

APOE的位置与三兄弟(autismweb2.com)

分子层面的事情差不多搞清楚了。那这个老奶奶的脑子里面究竟发生了什么呢?

神经影像学结果很快就出来了,β淀粉样蛋白异常升高甚至比有致病突变但没有APOE3 R136S保护突变的患者更高。看到这个结果不知道坚持“β淀粉样蛋白理论”的科学家做何感想,开展相关药物研发的企业又是怎么想的。

不过,让研究人员意外的是,尽管β淀粉样蛋白的负担非常高,但是tau蛋白的负担很少,神经退行性病变的程度和范围也非常有限。这暗示,APOE3 R136S突变的保护作用,是通过限制tau蛋白病变和神经病变实现的。

携带APOE3保护突变的大脑β淀粉样蛋白负担高,但tau蛋白水平低(左两竖排)

至于这背后的机制,研究人员回顾了之前相关研究,发现这个R136S突变位于APOE3与脂蛋白受体和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)结合的关键区域[8]。还有科学家发现,HSPG可以促进β淀粉样蛋白的聚集和神经元摄取胞外的tau,而APOE结合可能是其中某些作用所必需的[9]。而Quiroz团队也发现,与其他APOE亚型相比,APOE3 R136S与HSPG的结合能力最低

由于APOE4与HSPG的结合能力超群[10],这有可能就是APOE4与阿尔茨海默病强相关的关键原因。

如果是这样的话,针对所有APOE蛋白的130-143位氨基酸,设计一个单克隆抗体,岂不是就可以破坏APOE与HSPG的结合能力

实验证实,确实可行。

这就意味着,这或许是一种可行的预防或者治疗阿尔茨海默病的方法。

不过,Quiroz团队比我更有想象力。他们期待有一天能安全的编辑APOE基因,那样就有望一劳永逸了。

APOE3保护突变的保护作用

我想说的是,这个研究虽然振奋人心,但是也需要谨慎。因为截至目前为止,只发现了这一个特殊的纯合突变患者。不排除是其他的原因推迟了她的阿尔茨海默病发病时间。无论如何,需要开展下一步的小鼠试验,甚至是人体相关研究。

毕竟阿尔茨海默病这个领域实在是太能坑人了,不信你去看看《医学趋势50讲》。

参考资料:

[1].Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M., et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report[J]. Nature medicine, 2019.

[2].Acosta-Baena N, Sepulveda-Falla D, Lopera-Gómez C M, et al. Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer’s disease: a retrospective cohort study[J]. The Lancet Neurology, 2011, 10(3): 213-220.

[3].https://www-nature-com.prxy4.ursus.maine.edu/articles/s41591-019-0634-9

[4].Quiroz Y T, Sperling R A, Norton D J, et al. Association between amyloid and tau accumulation in young adults with autosomal dominant Alzheimer disease[J]. JAMA neurology, 2018, 75(5): 548-556.

[5].Wardell M R, Brennan S O, Janus E D, et al. Apolipoprotein E2-Christchurch (136 Arg—-Ser). New variant of human apolipoprotein E in a patient with type III hyperlipoproteinemia[J]. The Journal of clinical investigation, 1987, 80(2): 483-490.

[6].Lalli M A, Bettcher B M, Arcila M L, et al. Whole-genome sequencing suggests a chemokine gene cluster that modifies age at onset in familial Alzheimer’s disease[J]. Molecular psychiatry, 2015, 20(11): 1294.

[7].Corder E H, Saunders A M, Risch N J, et al. Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease[J]. Nature genetics, 1994, 7(2): 180.

[8].Mahley R W, Huang Y, Rall S C. Pathogenesis of type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): questions, quandaries, and paradoxes[J]. Journal of lipid research, 1999, 40(11): 1933-1949.

[9].Rauch J N, Chen J J, Sorum A W, et al. Tau internalization is regulated by 6-O sulfation on heparan sulfate proteoglycans (HSPGs)[J]. Scientific reports, 2018, 8(1): 6382.

[10].Yamauchi Y, Deguchi N, Takagi C, et al. Role of the N-and C-terminal domains in binding of apolipoprotein E isoforms to heparan sulfate and dermatan sulfate: a surface plasmon resonance study[J]. Biochemistry, 2008, 47(25): 6702-6710.

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